Los tratamientos dirigidos buscan bloquear una alteración concreta que ayuda a crecer a un tumor. Pero un mismo cáncer no siempre responde de la misma manera cuando esa vía queda bloqueada. Un estudio realizado en ratones aporta dos explicaciones para esa capacidad de escape en un tipo frecuente de cáncer de pulmón: algunos tumores refuerzan la señal que el fármaco intenta frenar y otros cambian de identidad celular.
El trabajo se centró en tumores con mutaciones en KRAS, un gen que puede impulsar la multiplicación descontrolada de las células. Estas mutaciones aparecen en cerca de una cuarta parte de los adenocarcinomas pulmonares, según la nota del Instituto Tecnológico de Massachusetts. Ya existen fármacos que inhiben una variante específica de KRAS; pueden frenar inicialmente el crecimiento tumoral, aunque con el tiempo suele aparecer resistencia.
Para estudiar ese proceso, el equipo creó un modelo de cáncer de pulmón en ratones con la mutación sobre la que actúan esos medicamentos y lo trató de forma sostenida. Una de las rutas de resistencia fue producir más copias del gen KRAS: al intensificarse la señal de crecimiento, el bloqueo farmacológico deja de alcanzar. Esa vía se parece a mecanismos que ya se conocían en otros tumores resistentes.
La segunda ruta fue distinta. Algunos tumores que habían comenzado como adenocarcinomas pasaron a parecerse a carcinomas escamosos, otro tipo de cáncer de pulmón. Tras ese cambio, las células redujeron mucho su dependencia de KRAS y continuaron creciendo mediante señales alternativas todavía por identificar. En vez de modificar solamente una pieza de su maquinaria, el tumor cambió el programa celular con el que funciona.
Esta diferencia importa porque la resistencia no parece tener una sola causa ni, por lo tanto, una única respuesta posible. Si una parte de los tumores evita un fármaco aumentando KRAS y otra lo hace al cambiar de tipo celular, reconocer cuál de esos procesos ocurre podría orientar futuras investigaciones hacia vulnerabilidades diferentes. El hallazgo no propone aún un nuevo tratamiento: señala preguntas concretas sobre qué cambios seguir y qué combinaciones terapéuticas convendría evaluar.
La evidencia procede de modelos en ratones, diseñados para reproducir aspectos de la enfermedad, y no demuestra qué proporción de pacientes desarrolla cada ruta de resistencia ni cuál sería la mejor decisión clínica. Harán falta estudios en muestras humanas y ensayos clínicos antes de trasladar estas hipótesis a la atención de personas con cáncer de pulmón. Pese a ello, el modelo ofrece una manera de investigar por qué un tratamiento que funciona al inicio puede perder eficacia y cómo anticipar ese cambio.
Lung cancers can use two different mechanisms to evade KRAS-inhibiting drugs · MIT News Research
MIT News | Massachusetts Institute of Technology · Imagen acompañante del artículo fuente; atribución preservada · Fuente de imagen
Mathey-Andrews, N., Rodriguez, C. L., Shui, B., Patriotis, A. L., Rideout, W. M., Chen, V. Z., Murazzi, I., Ghazi, P., Cornwall-Brady, M. R., Liu, M., Heileman, M. G., Trakala, M., Concepcion-Crisol, C. P., Yang, D., & Jacks, T. (2026). Lineage identity governs oncogene dependence in mouse NSCLC models of KRAS inhibitor resistance. Nature Genetics, 1–14. https://doi.org/10.1038/s41588-026-02768-8
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