Nuevo método permite a AlphaFold predecir cómo cambian de forma las proteínas

AlphaFold, la inteligencia artificial desarrollada por Google DeepMind que revolucionó la predicción de estructuras proteicas, ha sido reconocida con el Premio Nobel de Química 2024. Sin embargo, esta herramienta presenta una limitación importante: solo predice una única estructura para cada proteína, mientras que las proteínas reales cambian de forma constantemente para realizar sus funciones. Un equipo de investigadores del Instituto de Ciencias Moleculares de Japón desarrolló un método que permite superar esta limitación.

Las proteínas son moléculas formadas por cadenas de aminoácidos que se pliegan en estructuras tridimensionals determinadas por la secuencia de esos aminoácidos. En respuesta a señales como la unión de un ligando, las proteínas cambian entre diferentes formas, conocidas como estados conformacionales, para realizar funciones como sintetizar o transportar sustancias. Predecir la estructura plegada a partir de la secuencia de aminoácidos había sido un desafío permanente en la ciencia de proteínas hasta que AlphaFold lo resolvió con alta precisión.

El problema es que las proteínas funcionan cambiando entre múltiples estados conformacionales, pero AlphaFold3 solo predice una conformación para muchas proteínas, lo que limita su aplicabilidad en las ciencias de la vida, incluyendo el diseño de medicamentos. El equipo liderado por Jun Ohnuki y Kei-ichi Okazaki desarrolló un método denominado AF3-ReD que introduce una fuerza repulsiva entre las estructuras predichas, permitiendo que AlphaFold3 capture los múltiples estados conformacionales que sus ajustes predeterminados rara vez logran.

La versión más reciente, AlphaFold 3, utiliza un modelo generativo de difusión, una potente clase de inteligencia artificial también usada en la generación de imágenes. Este modelo comienza creando un estado inicial donde los átomos de la proteína están dispersos aleatoriamente por el ruido, y luego elimina ese ruido, moviendo los átomos hacia posiciones de mayor probabilidad. En términos físicos, las posiciones de mayor probabilidad corresponden a posiciones de menor energía, por lo que el modelo encuentra una estructura plegada de baja energía.

Los investigadores repitieron la predicción de estructura múltiples veces e introdujeron un término de sesgo energético que eleva la energía cada vez que una nueva predicción se acerca a las coordenadas atómicas de una estructura previamente predicha. Con este sesgo incorporado en el modelo de difusión de AF3, una fuerza repulsiva actúa durante la predicción de estructura para que el modelo evite acercarse a predicciones anteriores, mejorando el muestreo de otros estados conformacionales.

El método AF3-ReD demostró ser capaz de predecir cambios conformacionales en diversas proteínas. Por ejemplo, la subunidad F1β de la ATP sintasa normalmente adopta una conformación con su sitio de unión a ATP abierto y cambia a una conformación cerrada cuando el ATP se une. Sin embargo, AlphaFold3 predice la conformación abierta incluso para F1β unido a ATP. AF3-ReD, en cambio, muestreó un rango mucho más amplio, alcanzando las conformaciones abierta y cerrada, así como conformaciones intermedias entre ellas.

Introducir una fuerza repulsiva entre las estructuras predichas hace posible predecir cambios conformacionales que habían sido difíciles para AlphaFold con sus ajustes predeterminados. Este avance tiene potencial más allá de la predicción de estructuras, ya que permite predecir diversas conformaciones proteicas de forma rápida y precisa. Ejecutar simulaciones de dinámica molecular desde las estructuras predichas también debería hacer eficiente investigar cómo una proteína se mueve de una conformación a otra a lo largo del tiempo.

Además, los modelos generativos de difusión se han utilizado en los últimos años no solo en AlphaFold, sino también en el diseño de proteínas y candidatos a medicamentos nuevos. Se espera que aplicar el sesgo repulsivo introducido en este estudio a dicho trabajo de diseño permita un diseño más diverso de proteínas y medicamentos.